中國科學家集體狙擊,單基因遺傳性心血管病開始"破冰"

發(fā)布時間：2019年07月05日16:24 來源：新華每日電訊

心腦血管疾病是全球第一大死亡原因。我國心腦血管病現(xiàn)有患者人數(shù)達2.9億，心腦血管疾病的死亡占總死亡的49.6% ，居首位，高于腫瘤及其他疾病，其中每年心源性猝死人數(shù) 達50多萬人，相當于每天墜毀4架波音747飛機。防治心腦血管病刻不容緩

在心腦血管疾病診療領(lǐng)域，越來越多的醫(yī)生、專家對精準醫(yī)療達成共識。精準醫(yī)學將幫助人們更加了解“自我”，雖然“距離”遙遠，但必將無遠弗屆，矢志必達

▲病友會現(xiàn)場指導病友做緊急人工心肺復蘇,地上為模擬人。照片均為受訪者供圖

新華每日電訊記者李斌、熊爭艷、王敏

39歲的李弘,在中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院接受心臟移植手術(shù)已整整3年。

在贛北縣城長大的他,從中學開始就“干不了農(nóng)活、搬不動箱子,爬樓爬到二三層就氣喘吁吁,但血壓并不高”。當時醫(yī)生告知“這是不治之癥”,全家抱頭痛哭。

李弘來北京念大學后,通過彩超確診為“肥厚型心肌病”。這是一種以心室肌肥厚為突出特征的心肌病,心臟質(zhì)量可達正常心臟的2倍,屬遺傳基礎(chǔ)比較明確的心血管疾病,是年輕人猝死的主要原因之一。

近年來,在以基因檢測為基礎(chǔ)的精準醫(yī)療帶動下,李弘安裝了心臟起搏器,接受了射頻消融術(shù)治療,出現(xiàn)肥厚型心肌病的晚期癥狀“心衰”后又接受了心臟移植……現(xiàn)在的他在深圳從事金融工作,平常沒什么身體不適,還經(jīng)常慢跑,生活已和普通人無異。只是他還想要一個沒有遺傳肥厚型心肌病的健康寶寶。

他的愿望能實現(xiàn)嗎?

▲惠汝太教授正在診療肥厚型心肌病患者。

超過20年的不懈努力

單基因遺傳性心肌病在中國開始告別“束手無策”

“中國第一例有遺傳性猝死家族史的患者通過選擇性生育出生的健康寶寶,今年已經(jīng)4歲了。”6月28日下午,當阜外醫(yī)院內(nèi)科管委會副主任、中華醫(yī)學會心血管病學分會精準心血管病學學組副組長宋雷教授在第三屆肥厚型心肌病病友會上講到這里時,臺下爆發(fā)出掌聲、驚嘆聲。

當天,阜外醫(yī)院、北醫(yī)三院的專家圍繞這一疾病的早期診斷、臨床治療、危險評估、猝死預防、生活指導、遺傳咨詢、選擇性生育等問題分別進行講解。100多名來自全國各地的病友與專家進行交流,問題一個接著一個,原定的議程往后延長了一個多小時。

20世紀50年代,肥厚型心肌病發(fā)現(xiàn)之初,常與離奇的臨床事件有關(guān):15歲的健康少年在學校操場追逐嬉戲時突然身亡；一人騎著自行車在雷電交加的天氣中倒地身亡,卻未發(fā)現(xiàn)任何電擊傷或暴風雨造成的損傷。

今天,肥厚型心肌病的治療已成一個綜合、長期、多學科交叉、個體化的過程。

▲宋雷教授在做精準醫(yī)學學術(shù)報告。

而放眼20多年前——1997年,阜外醫(yī)院原副院長、中華醫(yī)學會心血管病學分會精準心血管病學學組發(fā)起人惠汝太,從美國國立衛(wèi)生研究院回到阜外醫(yī)院,組建了分子心臟病研究室。一次門診,一對確診肥厚型心肌病的甘肅姐妹讓惠汝太心如刀絞:姐姐15歲,妹妹13歲,門診后不久,妹妹在一次上體育課時猝死。

“我想阻止不幸再降臨到姐姐身上,當時的辦法只有裝除顫儀,但一臺除顫儀要15萬元?！被萑晏矫绹_會時找到世界心血管病分子遺傳學研究的奠基人、肥厚型心肌病治療泰斗馬龍教授,請求他捐贈一臺。

“經(jīng)過一系列流程,馬龍告訴我可以捐一臺,我立即打電話給女孩的媽媽,但電話那端說姐姐也不在了?！辈∮褧匣貞浧疬@一幕,年逾花甲的惠汝太有些哽咽,全場一片寂靜。

“面對肥厚型心肌病,我們不能束手無策?！鄙钍苡|動的惠汝太帶領(lǐng)宋雷、鄒玉寶等醫(yī)生義無反顧投身到肥厚型心肌病研究中,一干就是20多年。他們走訪了中國10個省份,在全球第一個調(diào)查出中國肥厚型心肌病患病率約1/500,意味著每500個人里面就有一位患者；他們測算出中國肥厚型心肌病患者超過200萬,被馬龍教授譽為全球該領(lǐng)域研究40多年來的“路標”性工作。

此后,該團隊又取得一系列進展:最早報道肥厚型心肌病中國人基因突變譜,發(fā)現(xiàn)新的肥厚型心肌病致病基因,明確心肌病基因突變引起致死性心律失常的機制,建立了中國最大、國際領(lǐng)先的遺傳性心血管病標本和臨床資料庫,組建了國內(nèi)首個綜合治療肥厚型心肌病的?？撇》?。

阜外醫(yī)院心血管內(nèi)科副教授鄒玉寶說,目前60%至70%的肥厚型心肌病遺傳基礎(chǔ)已明確,基因檢測切實可行。

宋雷算過這樣一筆賬:以2012年全國產(chǎn)婦生育數(shù)1544萬人為例估算,按中國人的肥厚型心肌病發(fā)病率,全國每年新增近2.5萬個埋藏了子女在青少年期間發(fā)生不幸風險的家庭。

臨床發(fā)現(xiàn),絕大部分肥厚型心肌病呈染色體顯性遺傳,約60%的成年患者可檢測到明確的致病基因突變。目前分子遺傳學研究證實,40%至60%為編碼肌小節(jié)結(jié)構(gòu)蛋白的基因突變,已發(fā)現(xiàn)27個致病基因與肥厚型心肌病有關(guān)。

“認識清楚病因后,就可以對患者進行準確診斷、精準用藥、精準醫(yī)療,說到底是‘個體化醫(yī)療’?！彼卫渍f。

隨著研究深入,心肌切除、介入微創(chuàng)等治療技術(shù)也日漸成熟。

阜外醫(yī)院外科主任醫(yī)師王水云介紹,國內(nèi)第一例肥厚型心肌病心肌切除術(shù)于1992年在阜外醫(yī)院實施,到2008年總計不超過100例。從2009年起,外科手術(shù)成為治療肥厚型梗阻性心肌病的主要手段之一,迄今已實施超過千例手術(shù),總體死亡率在1%以下,達到國際先進水平。

精準醫(yī)療包括四個方面:基因診斷、分子分型、基因水平危險分層、預警和遺傳阻斷。

近年來,阜外團隊還在與北醫(yī)三院團隊合作,幫助單基因遺傳性心血管病患者進行臨床植入前遺傳學診斷,在下一代中阻斷遺傳疾病,避免悲劇在家族重演。

北醫(yī)三院生殖中心教授閆麗盈介紹,生殖重點實驗室PGD(胚胎植入前遺傳診斷)小組主要負責胚胎的基因診斷,目前進入流程的PGD病人有543例,包括180余種家族遺傳性致病基因,覆蓋常染色體顯性、常染色體隱性、X-連鎖隱性遺傳等遺傳病。通過單基因致病基因診斷出生的新生兒88例,處于妊娠中40余例,讓無數(shù)患者看到了希望之光。

單基因遺傳性心血管疾病是指以心血管損害為唯一表型或伴有心血管損害的單基因遺傳性疾病,數(shù)量達百余種。這類疾病臨床表現(xiàn)高危,導致猝死和心衰,呈現(xiàn)家族聚集的特點。猝死事件,往往成為一個家庭的“至暗時刻”。

作為單基因遺傳性心血管疾病最常見的一種,中國科學家和臨床醫(yī)生在肥厚型心肌病領(lǐng)域超過20年的不懈努力,宣告單基因遺傳性心肌病的治療正告別“束手無策”的艱難境地。

“我從沒想過,有一類朋友叫病友。”34歲的肥厚型心肌病患者李小真這樣回憶就診經(jīng)歷。李小真還是大二學生時,就被診斷出肥厚型心臟病。她說自己很怕死,在一段時間里陷入對死亡的恐懼。14年來,她一直用藥物控制,病情沒有太大的發(fā)展和變化。

“今年4月我復查時得知,目前已可通過基因技術(shù),避免疾病遺傳。這是太好了?！崩钚≌嬲f。

▲病友會現(xiàn)場指導病友做緊急人工心肺復蘇，地上為模擬人。

歷經(jīng)兩年多的反復研究

《單基因遺傳性心血管疾病基因診斷指南》“問世”,標志著心血管疾病診療向精準化、個體化方向邁出堅實一步

伴隨人類基因組圖譜的破譯和高通量測序技術(shù)“超摩爾定律”式的發(fā)展,近年來,以基因測序為基礎(chǔ)的精準醫(yī)療獲得迅猛發(fā)展。

在心血管病領(lǐng)域,臨床上對以肥厚型心肌病、心臟離子通道病等為代表的單基因致病遺傳心血管疾病,已可通過基因檢測進行早期診斷、預警和針對性治療；還能對致病性基因突變攜帶者及其家族進行遺傳篩查、遺傳阻斷。

這是中國心血管病治療邁入精準醫(yī)療時代的分水嶺——2015年11月22日,中華醫(yī)學會心血管病學分會精準心血管病學學組在江蘇徐州成立,標志著中國最權(quán)威的醫(yī)學團體——中華醫(yī)學會在心血管病領(lǐng)域開始正式組織專家集體“進軍”精準醫(yī)學。

繼在無創(chuàng)產(chǎn)前檢測、腫瘤基因檢測等領(lǐng)域獲得快速發(fā)展后,精準醫(yī)學正迅速向心血管病領(lǐng)域延伸。3年多來,在中華醫(yī)學會心血管病分會指導下,精準心血管病學學組腳踏實地,步履堅定:

——將上海交大瑞金醫(yī)院等21家醫(yī)院設(shè)為心血管病精準診療合作/示范基地,在中山大學附屬第一醫(yī)院等27個醫(yī)院建立課題合作中心,涵蓋12個省、三大直轄市,覆蓋全國1/2人口；

——建立“精心聯(lián)盟”互聯(lián)網(wǎng)平臺,鏈接線上線下的學科資源；

——開展中國心血管病精準診療系列研究之“肥厚型心肌病多中心注冊研究”和“年輕高血壓多中心注冊研究”,夯實精準醫(yī)學發(fā)展基礎(chǔ)；

——出版核心期刊《中國分子心臟病學雜志》,103位編委來自59家單位,遍布19個省市。

今年3月,第47卷第3期《中華心血管病雜志》上,由惠汝太、宋雷牽頭制定的《單基因遺傳性心血管疾病基因診斷指南》發(fā)表,標志著心血管疾病診療向精準化、個體化方向邁出堅實一步。

《指南》針對臨床相對常見、致病基因明確的單基因遺傳性心血管疾病,包括肥厚型心肌病、擴張型心肌病、代謝性心肌病等心肌病,長QT綜合征等心臟離子通道病,以及遺傳性主動脈疾病、家族性高膽固醇血癥等,從致病基因、檢測基因、適用人群、臨床應(yīng)用等方面進行了規(guī)范。

這是我國第一部精準醫(yī)學意義的心血管疾病臨床實踐規(guī)范——第一次將常見單基因遺傳性心血管疾病做了比較系統(tǒng)的論述；第一次把“基因檢測”提升到“基因診斷”這一臨床概念；第一次把“基因診斷”“遺傳咨詢”“遺傳阻斷”等精準醫(yī)學概念引入心血管疾病臨床指南……

《指南》指出:“多數(shù)單基因遺傳性心血管疾病患病率不高,但并非全部如此,如肥厚型心肌病的患病率約為1/500。加之我國人口基數(shù)大,而此類疾病又呈現(xiàn)家族聚集性,因此單基因遺傳性心血管疾病患者總數(shù)龐大,且涉及對患者整個家族的影響,不容小覷?！?nbsp;

心腦血管疾病是全球第一大死亡原因。我國心腦血管病現(xiàn)有患者人數(shù)達2.9億,心腦血管疾病的死亡占總死亡的49.6%,居首位,高于腫瘤及其他疾病,其中每年心源性猝死人數(shù)達50多萬人,相當于每天墜毀4架波音747飛機。中國心腦血管病負擔日漸加重,成為重大公共衛(wèi)生問題,防治心腦血管病刻不容緩。

在心腦血管疾病診療領(lǐng)域,越來越多的醫(yī)生、專家對精準醫(yī)療達成共識。

6月29日至30日,一年一度的中國精準心血管病學峰會在北京舉行。這是峰會連續(xù)第4年舉行,專家們聚焦單基因遺傳性心血管疾病基因診斷指南、精準醫(yī)學診療前沿、心肌病精準診療、精準醫(yī)學創(chuàng)新與轉(zhuǎn)化、精準醫(yī)學繼續(xù)教育等進行交流、分享了50多個報告。

▲6月29日，中國精準心血管病學峰在京舉行。圖為北京大學常務(wù)副校長、北大醫(yī)學部主任詹啟敏院士做報告。

“以前的醫(yī)學是經(jīng)驗醫(yī)學,后來是循證醫(yī)學,現(xiàn)在是精準醫(yī)學、轉(zhuǎn)化醫(yī)學、整合醫(yī)學。精準是永恒的目標?！北本┐髮W常務(wù)副校長、北大醫(yī)學部主任詹啟敏院士說,基因組學、蛋白組學、代謝組學等生命組學技術(shù)為代表的前沿學科正在帶動醫(yī)學技術(shù)不斷創(chuàng)新。

專家們認為,精準醫(yī)學是一場革命,只有不斷參與,才能把握潮流,走在前列。

“遺傳學研究的輝煌成就,已用于臨床基因診斷,并指導個體化治療?；蛟\斷與分型在心血管臨床應(yīng)用中方興未艾,大有前景?！蔽錆h同濟醫(yī)院心內(nèi)科主任汪道文說。

“目前臨床醫(yī)生對單基因遺傳性心血管疾病普遍認識不足,更遑論正確診斷和治療了?！彼卫渍f,“《指南》的制定,將有助于促進基因檢測在單基因遺傳性心血管疾病臨床診治中的合理規(guī)范使用,提升此類疾病的臨床診治水平?！?nbsp;

6月29日,浙江醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院、山東德州人民醫(yī)院等4家醫(yī)院被授牌,成為新的心血管病精準診療合作/示范基地。

“很高興加入精準心血管病診療的大家庭?！鄙綎|德州人民醫(yī)院心臟康復科主任魏瑩說,“現(xiàn)在臨床醫(yī)生對精準醫(yī)療的知曉率、接受度還不高,但這是大方向,希望將來更好地把精準醫(yī)學和臨床實踐結(jié)合在一起。”

下一步,專家們將奔赴各省市巡講,向更多的醫(yī)生介紹精準醫(yī)學、講解《指南》。

▲6月29日，中國精準心血管病學峰在京舉行。圖為阜外醫(yī)院原副院長、中華醫(yī)學會心血管病學分會精準心血管病學學組發(fā)起人惠汝太教授主持論壇。

精準醫(yī)學走向大眾:還要過幾道“關(guān)”?

期盼“基因常規(guī)”早日像尿常規(guī)、血常規(guī)一樣成為常規(guī)檢查

第47卷第3期《中華心血管病雜志》上,惠汝太和協(xié)和醫(yī)院副院長張抒揚聯(lián)合發(fā)表的題為《單基因遺傳性心血管疾病基因診斷與精準治療可靠、可行、可用》的述評文章指出,根據(jù)大多數(shù)單基因遺傳性心血管疾病患者發(fā)病率推算,我國有4000萬人是其遺傳受累者。

隨著遺傳與基因組學的進展,三百余種單基因遺傳性心血管疾病中約2/3已經(jīng)找到致病基因,可供臨床診斷及家系篩查。某些單基因遺傳性心血管疾病,如肥厚型心肌病、心臟離子通道病、單基因高血壓、遺傳性主動脈疾病等,可以進行精準診斷、精準治療和精準預防。

“總之,單基因遺傳性心血管疾病的精準醫(yī)療已見曙光。這些疾病在明確診斷后,也可根據(jù)致病基因選擇靶向性藥物進行精準治療。”惠汝太和張抒揚指出。

惠汝太說,目前單基因遺傳性心血管疾病的診療仍面臨不少挑戰(zhàn),如發(fā)病機制還要深入研究,患病情況要全面調(diào)查,爭取不遺漏患者,風險預警要早且準確,要對家族遺傳進行全面管理,建立遺傳檔案、進行遺傳阻斷等。

“近幾年,精準醫(yī)學領(lǐng)域進展迅速,為了讓更多患者能夠早日受益,業(yè)界學界必須加強前沿探索和豐富知識儲備,不斷學習、實踐和提高?！睆埵銚P說。

專家們提出,“狙擊”單基因遺傳性心血管疾病,亟待過“三關(guān)”。

首先,亟待培養(yǎng)和增強全社會的精準醫(yī)學素養(yǎng),過好“意識關(guān)”。

眼下,從政府到專家,人們越來越聚焦“罕見病”:世界上已經(jīng)確認的罕見病超過7000種,在我國,有近2000萬罕見病患者,其中,80%的罕見病是單基因遺傳病。

“2013年以后,應(yīng)用二代測序技術(shù)發(fā)現(xiàn)的罕見病致病基因已達傳統(tǒng)方法的3倍。”張抒揚說,“在疾病研究進展和診療實踐上,國內(nèi)也取得不少進展,比如說,協(xié)和醫(yī)院邱貴興院士團隊自主設(shè)計了第一個脊柱側(cè)凸基因診斷芯片,90多位患者得到分子診斷,還建立了骨骼畸形遺傳門診；協(xié)和醫(yī)院戴毅團隊建立了假肥大型肌營養(yǎng)不良的基因診斷方法?！?nbsp;

《2018年中國罕見病調(diào)研報告》顯示,平均每位受訪罕見病患者所需要的確診時間是5.3年,用時最長的患者甚至花了44年才得到確診。由于耗時太長,許多患者錯過了最佳治療時間,造成終身殘疾甚至死亡。

全球7000多種罕見病中,有相應(yīng)治療方案和藥物的病種不到10%。針對我國第一批罕見病目錄的121種罕見病,全球共有162種相關(guān)藥物上市,但已在我國上市并明確注冊了罕見病適應(yīng)證的藥物僅有55種。

“如果能盡快確診、馬上救命,對患者來說,才有最大意義?！边z傳學博士、百世諾(北京)醫(yī)療科技有限公司總經(jīng)理劉哲說。

據(jù)分析,目前精準醫(yī)療處于發(fā)展初期,研發(fā)貴、成本高、受眾少等原因制約了發(fā)展,而等度過瓶頸期,形成一定規(guī)模后,很多普通患者都將感受到精準醫(yī)療帶來的便利。

業(yè)內(nèi)人士指出,以后,當基因常規(guī)和尿常規(guī)、血常規(guī)成為人們體檢、診療必測項目時,人們才能真正發(fā)現(xiàn)精準醫(yī)學的奧妙。

其次,走向大眾,精準醫(yī)療還要過好“數(shù)據(jù)關(guān)”。

人類基因組計劃被譽為生命科學的“登月計劃”。世界各主要發(fā)達國家近年來紛紛布局大規(guī)模基因組計劃,從更多人群中收集健康和保健數(shù)據(jù),用于疾病治療和診斷。

“中國的基因數(shù)據(jù)目前還比較分散,并且數(shù)據(jù)不夠?！眲⒄苷f,樣本多樣性的缺乏限制了研究人員識別遺傳變異與疾病關(guān)聯(lián)的能力,“有數(shù)據(jù)容易,建數(shù)據(jù)庫難。標準化、完整、規(guī)范、安全的數(shù)據(jù)足夠多,才能建立數(shù)據(jù)庫,才能真正對患者有實用意義?！?nbsp;

第三,精準醫(yī)療進一步走向臨床應(yīng)用,還要邁第三關(guān),即“解讀關(guān)”。

“三分測,七分讀”。密密麻麻的測序數(shù)據(jù)難壞了諸多臨床醫(yī)生和專家。臨床醫(yī)生對基因檢測方法的選擇及其在此類疾病中的作用以及適用范圍缺乏了解,更不太會使用。

近年來,基因測序迎來快速發(fā)展:測序成本不斷降低,技術(shù)不斷優(yōu)化,數(shù)據(jù)越來越多且標準化。每年大約有200種新的單基因疾病被發(fā)現(xiàn),成千上萬個新的基因組數(shù)據(jù)不斷添加到公共數(shù)據(jù)庫中。人類對基因變異的解讀能力在迅速提高,對疾病的認知也在不斷加深。

專家表示,只有健全的知識儲備,并不斷學習更新最新進展知識,在實踐中既遵照標準、又修訂標準,邊使用數(shù)據(jù)、邊增加數(shù)據(jù),精準醫(yī)學才能在實踐中愈用愈好,最終走進千家萬戶。

“我們相信,不管精準醫(yī)學未來如何演變,都沒有人能阻擋一個從分子水平、從個體化角度認識疾病、防控疾病的時代的到來。踏實做好這一件事,對我國醫(yī)療事業(yè)有所貢獻,是我們峰會永遠的主題,也是我們團隊追求的最終理想?！彼卫捉淌诘脑?道出了無數(shù)專家的共同心聲。

“幾十年來的生命科學研究以及日益強大的生物信息獲取和利用工具的開發(fā),使得人們更加接近以前無法想象的未來之門……”2012年4月,《美國白宮生物經(jīng)濟藍圖》發(fā)布,宣布將加大對生物學研究的支持力度,并將生物學作為推動美國科技創(chuàng)新和經(jīng)濟發(fā)展的主要驅(qū)動力之一。

這扇未來之門,正在中國科學家的共同努力下,進一步打開——