開發(fā)“完美藥物”對(duì)抗抑郁

9月14日，《自然-神經(jīng)科學(xué)》發(fā)表中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所研究員陳椰林課題組關(guān)于抗抑郁癥新藥的研究成果。這項(xiàng)“課題做了6年、投稿用了兩年多”的研究，發(fā)現(xiàn)了抗抑郁藥物——艾司氯胺酮的作用機(jī)制。審稿人評(píng)價(jià)這是一項(xiàng)“特別徹底的研究”，根據(jù)相關(guān)靶點(diǎn)和作用機(jī)制，研究人員有望開發(fā)出快速抗抑郁且副作用更低的“完美藥物”。

優(yōu)缺點(diǎn)明顯的艾司氯胺酮

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，抑郁癥影響全球3億多人，但目前還缺乏有效的治療藥物。

目前，治療抑郁癥以百憂解為代表的精神類疾病藥物為主。但此類藥物見效緩慢，通常要持續(xù)服用3周以上才能判斷是否起作用，如果不起作用，還要嘗試增加劑量。

“有1/3的患者無論怎么增加劑量或嘗試其他抗抑郁藥物都不見效，試錯(cuò)成本很高?！标愐终f，“治療抑郁癥通常要服用半年以上，患者如果貿(mào)然停藥會(huì)產(chǎn)生戒斷反應(yīng)。更重要的是，此類藥物不能緩解自殺傾向，有自殺傾向的患者反而不能服用。”

今年4月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的一款快速抗抑郁藥物Spravato（艾司氯胺酮）鼻噴劑上市。這是我國(guó)首個(gè)獲批具有全新作用機(jī)制的抗抑郁藥物，可快速緩解有急性自殺意念或行為患者的癥狀。

“實(shí)際上，氯胺酮在醫(yī)療系統(tǒng)作為麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥已經(jīng)用了幾十年?！闭撐墓餐谝蛔髡咛K桐慧介紹說，氯胺酮由左旋和右旋兩個(gè)手性對(duì)稱分子以1：1的比例混合而成，艾司氯胺酮是其中的一個(gè)組分——右旋氯胺酮。

2004年，科學(xué)家偶然發(fā)現(xiàn)艾司氯胺酮有快速抗抑郁效果，可在兩三個(gè)小時(shí)內(nèi)緩解抑郁癥狀，并且對(duì)難治性抑郁癥患者有效，還能緩解自殺傾向。

2019年，艾司氯胺酮獲準(zhǔn)在美國(guó)上市。盡管該藥具有優(yōu)異的快速抗抑郁活性，但卻有致幻作用，還有一定的成癮性。這導(dǎo)致該藥被列為管制藥物，必須在指定診所由醫(yī)生監(jiān)護(hù)使用?；颊咄ǔＲ卺t(yī)院待兩三個(gè)小時(shí)，等幻覺消失后才能離開，造成了極大的用藥不便。

“艾司氯胺酮是一種新的藥物作用機(jī)制，但人們并不清楚這個(gè)機(jī)制是什么?！闭撐墓餐谝蛔髡弑R毅說，“因?yàn)樵撍幣既槐话l(fā)現(xiàn)有抗抑郁效果，且人們不明確其作用機(jī)制，所以并未被優(yōu)化過，副作用非常明顯?！?/p>

走一條艱難的路

如何基于艾司氯胺酮的機(jī)制進(jìn)一步開發(fā)副作用更小的快速抗抑郁藥物，成為該領(lǐng)域關(guān)注的焦點(diǎn)。但有兩個(gè)關(guān)鍵問題一直困擾著此類藥物的開發(fā)：一是艾司氯胺酮作用靶點(diǎn)不明；二是艾司氯胺酮的副作用與抗抑郁活性機(jī)制是否相關(guān)，兩者能否分開。

艾司氯胺酮在美國(guó)上市前，學(xué)術(shù)界就已經(jīng)開始了關(guān)于其作用機(jī)制的研究。相關(guān)論文已在2005年正式發(fā)表，討論了氯胺酮的快速抗抑郁活性。因?yàn)殚L(zhǎng)期從事谷氨酸受體方面的研究，這些論文引起了陳椰林的注意。

2015年，陳椰林到中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心建立自己的實(shí)驗(yàn)室時(shí)，學(xué)術(shù)界對(duì)氯胺酮抗抑郁活性機(jī)制的研究爭(zhēng)議頗大。一般認(rèn)為NMDA型谷氨酸受體是艾司氯胺酮抗抑郁作用的直接靶點(diǎn)。尤其是GluN2B亞型NMDA受體被廣泛認(rèn)為是直接作用靶點(diǎn)。然而，多個(gè)靶向GluN2B的選擇性抑制劑在臨床開發(fā)中均未獲得理想結(jié)果。因此有報(bào)道認(rèn)為，艾司氯胺酮的作用機(jī)制與NMDA受體根本沒有關(guān)系，甚至有人認(rèn)為真正起作用的活性成分并非艾司氯胺酮本身。

“靶點(diǎn)和藥物作用機(jī)制是藥物開發(fā)的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，而藥物開發(fā)領(lǐng)域的原創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)主要來自對(duì)機(jī)制和靶點(diǎn)的確認(rèn)?！标愐终f，“各種理論眾說紛紜的一個(gè)原因是此前的機(jī)制研究主要基于藥理學(xué)方法，很難排除藥物脫靶效應(yīng)，對(duì)于靶點(diǎn)本身的研究也很有限。遺傳學(xué)方法雖然研究周期長(zhǎng)，但可以得出明確結(jié)論，不必?fù)?dān)心藥物可能帶來的脫靶效應(yīng)。”

基于這些想法，陳椰林團(tuán)隊(duì)開始用遺傳學(xué)手段解析艾司氯胺酮，通過敲除實(shí)驗(yàn)小鼠潛在靶點(diǎn)的方式，探究藥物的抗抑郁活性。這需要開展確定靶點(diǎn)、培育轉(zhuǎn)基因小鼠、測(cè)試抗抑郁活性等一系列工作。顯然，這是個(gè)費(fèi)錢、耗時(shí)、需要傾注大量精力的“笨辦法”。

選擇不走捷徑的研究方案，讓陳椰林團(tuán)隊(duì)付出了巨大艱辛。團(tuán)隊(duì)在初期實(shí)驗(yàn)中屢屢碰壁，直到后來做完全部實(shí)驗(yàn)才發(fā)現(xiàn)，前期依據(jù)主流理論作出的預(yù)測(cè)幾乎完全錯(cuò)誤。

為此，陳椰林付出了8年多時(shí)間。這讓陳椰林頗為感慨：“做研究時(shí)有很多細(xì)節(jié)必須‘摳’得很清楚，有時(shí)候光靠閱讀文獻(xiàn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，因?yàn)槿绻愕陌l(fā)現(xiàn)跟主流觀點(diǎn)一致，說明你的研究沒有取得突破?！?/p>

藥物即將進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段

多年深耕讓研究人員不僅明確闡釋了艾司氯胺酮的抗抑郁靶點(diǎn)和作用機(jī)制、在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域頂刊發(fā)表了理論文章，還同步進(jìn)行了新藥研發(fā)。

2017年，陳椰林在實(shí)驗(yàn)中敲除小鼠的一個(gè)潛在靶點(diǎn)后發(fā)現(xiàn)，氯胺酮的抗抑郁活性消失了，但致幻活性還在。

時(shí)隔六七年，陳椰林回憶起當(dāng)時(shí)的情景仍難掩興奮，他說：“因?yàn)槿绻挂钟艋钚院椭禄没钚圆荒芊珠_，就意味著我們無法把副作用去除，也永遠(yuǎn)開發(fā)不出更好的藥物?！?/p>

“這個(gè)發(fā)現(xiàn)讓我們確信方向?qū)α?，剩下的都是?xì)節(jié)問題，把它弄清楚就行?！闭撐墓餐谝蛔髡吒冻f說。目前，陳椰林所在中心已獲得有快速抗抑郁效果且沒有副作用的“小分子”化合物，并在模式動(dòng)物中證實(shí)了效果。

“相關(guān)藥物研發(fā)有望明年進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。”陳椰林說，“讓我們一起期待一款造福數(shù)億人的抗抑郁癥新藥正式面世。”（記者 張雙虎）

來源：中國(guó)科學(xué)報(bào)