阿爾茨海默病疫苗問世？可能還需十年

近日，一條有關“阿爾茨海默病疫苗研制成功”的新聞上了熱搜，微博上討論量過億，人們紛紛為“新疫苗”的到來而歡呼雀躍。但情況真的如此嗎？

科技日報記者追根溯源發(fā)現(xiàn)，新聞的主角新墨西哥州立大學（UNM）研制出的是可減輕純Tau蛋白聚集病理的額顳葉癡呆（FTD）動物模型rTg4510，而不是阿爾茨海默病動物模型。盡管這種疫苗可以減少Tau負荷，改善實驗鼠的認知能力，但研究人員承認，人類阿爾茨海默病疫苗的成功研制可能至少還需要十年。

阿爾茨海默病是一種什么“疑難雜癥”？為何疫苗研制如此之難呢？

發(fā)病機理復雜多樣

“阿爾茨海默病”就像腦海中的橡皮擦。它俗稱老年癡呆癥，是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，患者會出現(xiàn)記憶力減退、語言障礙、反應遲鈍、迷路、精神行為異常等現(xiàn)象，更有甚者會不認識自己的親人。數(shù)據(jù)表明，2018年全世界有5000萬老人患有阿爾茨海默病，平均每3秒種就有一位老人陷入這種困境。

阿爾茨海默病是如何被發(fā)現(xiàn)的？

復旦大學附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師郁金泰博士介紹，1905年，德國精神科醫(yī)生和神經(jīng)病理學家阿洛伊斯·阿爾茨海默在檢查一位其長期觀察隨訪、名叫奧卡斯特·德特爾的55歲女性死亡病人的大腦切片時，發(fā)現(xiàn)她的大腦明顯萎縮，有異?！俺恋砦铩背练e在腦組織。該患者生前存在明顯的記憶力喪失、嚴重的偏執(zhí)狂等癥狀。1910年，醫(yī)學界將這不知原因的病例以阿爾茨海默醫(yī)生的名字命名。

據(jù)郁金泰介紹，目前，僅有幾種藥物可以部分緩解癥狀，沒有方法可以阻止這種疾病的發(fā)生，更不用說治愈該病。

阿爾茨海默病是如何被引發(fā)的？據(jù)郁金泰介紹，阿爾茨海默病是一種以腦內(nèi)細胞外β淀粉樣蛋白（Aβ）逐漸沉積形成老年斑和細胞內(nèi)Tau蛋白過度磷酸化形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)為主要病理特征的神經(jīng)退行性疾病。它分為家族性和散發(fā)性。家族性阿爾茨海默病不到5%，主要由APP、PS1和PS2等相關基因突變引起；散發(fā)性阿爾茨海默病的病因至今仍不清楚，一般認為是遺傳和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。

近期，有證據(jù)顯示，微生物感染有可能在阿爾茨海默病的發(fā)病中也起到非常重要的始動作用。而郁金泰團隊的最新研究顯示，肥胖、高血壓、糖尿病、吸煙、酗酒等可調(diào)控危險因素也會增加阿爾茨海默病的發(fā)病風險；而教育水平、良好睡眠、健康飲食、積極運動可以降低阿爾茨海默病的發(fā)病風險，這為將來阿爾茨海默病的預防提供可能。

設計清除Tau纏結(jié)的抗體

據(jù)UNM官網(wǎng)報道，該校研究人員將目光瞄準了Tau蛋白的聚集和沉積。Tau蛋白是神經(jīng)元內(nèi)部的一種穩(wěn)定結(jié)構，但其可以纏結(jié)成長長的一團，神經(jīng)元之間的通信能力，導致病患失憶、失語，就像身處記憶的迷霧中，看不見來時路。

既然找到了“敵人”，那如果能精準靶向這個蛋白，就有可能治好阿爾茨海默病。

UNM分子遺傳學和微生物學系副教授基蘭·巴斯卡博士團隊在此思路的指引下，使用病毒樣顆粒（VLPs）設計出一種新疫苗。他們發(fā)現(xiàn)，當疫苗注射給實驗鼠時，它們產(chǎn)生了抗體，從實驗鼠的大腦中清除了Tau蛋白，且這一反應持續(xù)了數(shù)月。

研究人員用一系列迷宮實驗對這些實驗鼠進行了測試。結(jié)果表明，接種疫苗小鼠的表現(xiàn)明顯優(yōu)于未接種疫苗小鼠的表現(xiàn)；磁共振成像掃描顯示，接種疫苗的動物腦萎縮較少，表明疫苗可以防止神經(jīng)元壞死。

研究負責人之一、博士候選人尼科爾·馬斐斯說：“這些發(fā)現(xiàn)似乎表明，我們可以用自身免疫系統(tǒng)來制造針對這些纏結(jié)的抗體，并且，這些抗體實際上可以結(jié)合并清除這些Tau纏結(jié)?！?/p>

馬斐斯還發(fā)現(xiàn)，實驗鼠大腦皮質(zhì)（控制軀體運動的最高級中樞）和海馬（大腦中被認為是感情和記憶中心的部分）中的纏結(jié)明顯減少。他說：“這些結(jié)果證實，使用疫苗干預靶向Tau纏結(jié)可以修復記憶受損并防止神經(jīng)元死亡，這給了人類穿越記憶迷霧的曙光?！?/p>

人類疫苗問世尚需時日

“但在實驗鼠身上取得一定療效并不意味著人類疫苗很快就會問世?！庇艚鹛娬{(diào)說：“無論Aβ疫苗還是Tau疫苗，都存在一個普遍的問題：在動物模型上往往均可顯示較好的效果，但進入到人體臨床試驗后往往療效就不明顯了。這主要和阿爾茨海默病的復雜性相關，相關阿爾茨海默病動物模型往往使用轉(zhuǎn)基因小鼠，遺傳背景單一，病理表現(xiàn)較單純，而真實世界中的阿爾茨海默病病患，無論發(fā)病機制還是病理表現(xiàn)都要比轉(zhuǎn)基因動物模型復雜的多?！?/p>

據(jù)《今日美國報》報道，UNM發(fā)表聲明稱，盡管巴斯卡團隊也希望為人類開發(fā)出阿爾茨海默病疫苗，但他們也承認，這種疫苗距離問世可能需要數(shù)十年，且可能需要耗費巨資。